Características, estrutura e funções do domínio SH2

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Philip Kelley

O Domínio SH2 (Homologia Src 2) é um domínio de proteína altamente conservado em evolução e presente em mais de 100 proteínas diferentes, a mais proeminente sendo a oncoproteína src, envolvida no processo de transdução de sinal dentro da célula.

A função do domínio é a ligação a sequências de tirosina fosforiladas em proteínas alvo; Essa união dispara uma série de sinais que regulam a expressão dos genes. Este domínio também foi encontrado na enzima tirosina fosfatase.

Os domínios SH2 são geralmente encontrados em conjunto com outros domínios que foram associados às vias de transdução de sinal. Uma das interações mais comuns é a conexão com o domínio SH2 e SH3, que parece estar envolvido na regulação da interação com sequências ricas em prolina..

As proteínas podem conter um único domínio SH2 ou mais de um, como a proteína GAP e a subunidade p85 de fosfoinositol 3-quinases..

O domínio SH2 tem sido amplamente estudado pela indústria farmacêutica com o objetivo de gerar medicamentos para o combate a doenças como câncer, alergias, doenças autoimunes, asma, AIDS, osteoporose, entre outras..

Índice do artigo

  • 1 recursos
  • 2 Estrutura
  • 3 funções
  • 4 Evolução
  • 5 implicações clínicas
    • 5.1 Linfoproliferativa ligada ao X
    • 5,2 agamaglobulinemia ligada ao X
    • 5.3 Síndrome de Noonan
  • 6 referências

Caracteristicas

O domínio SH2 consiste em cerca de 100 aminoácidos conectados a domínios catalíticos. O exemplo mais óbvio são as enzimas tirosina quinase, que são responsáveis ​​por catalisar a transferência de um grupo fosfato do ATP para os resíduos de aminoácidos da tirosina..

Além disso, os domínios SH2 foram relatados em domínios não catalíticos, como crk, grb2 / sem5 e nck..

Os domínios SH2 estão presentes em eucariotos superiores e foi sugerido que eles também aparecem em leveduras. No que diz respeito às bactérias, em Escherichia coli um módulo que lembra domínios SH2 foi relatado.

A proteína src é a primeira tirosina quinase descoberta, que quando mutada está provavelmente envolvida na regulação da atividade da quinase e também na promoção das interações dessas proteínas com outros componentes dentro da célula..

Após a descoberta dos domínios na proteína scr, o domínio SH2 foi identificado em um número significativo de proteínas altamente variadas, incluindo proteínas tirosina quinases e fatores de transcrição..

Estrutura

A estrutura do domínio SH2 foi revelada pelo uso de técnicas como difração de raios X, cristalografia e RMN (ressonância magnética nuclear), encontrando padrões comuns na estrutura secundária dos domínios SH2 estudados..

O domínio SH2 tem cinco motivos altamente conservados. Um domínio genérico é composto de folhas β centrais com pequenas porções adjacentes de folhas β antiparalelas, flanqueadas por duas hélices α..

Resíduos de aminoácidos em um lado da folha e na região αA N-terminal estão envolvidos na coordenação da ligação de peptídeos. No entanto, o restante das características das proteínas é bastante variável entre os domínios estudados..

Na porção terminal de carbono, um resíduo de isoleucina é encontrado na terceira posição e forma uma bolsa hidrofóbica na superfície do domínio SH2..

Uma característica importante é a existência de duas regiões, cada uma com uma função particular. A área entre a primeira hélice α e a folha β é o local de reconhecimento da fosfotirosina.

Da mesma forma, a região entre a folha β e a hélice α do carbono terminal forma uma região responsável pela interação com os resíduos de carbono terminal da fosfotirosina.

Características

A função do domínio SH2 é o reconhecimento do estado de fosforilação nos resíduos de aminoácidos da tirosina. Esse fenômeno é crucial na transdução de sinal, quando uma molécula localizada fora da célula é reconhecida por um receptor na membrana e processada dentro da célula..

A transdução de sinal é um evento regulatório extremamente importante, no qual a célula responde às mudanças em seu ambiente extracelular. Esse processo ocorre graças à transdução de sinais externos contidos em certos mensageiros moleculares por meio de sua membrana..

A fosforilação da tirosina leva à ativação sequencial das interações proteína-proteína, o que resulta em uma mudança na expressão gênica ou na resposta celular alterada.

Proteínas contendo domínios SH2 estão envolvidas em vias regulatórias relacionadas a processos celulares essenciais, como rearranjo citoesquelético, homeostase, respostas imunológicas e desenvolvimento..

Evolução

A presença do domínio SH2 foi relatada no organismo unicelular primitivo Monosiga brevicollis. Acredita-se que este domínio tenha evoluído como uma unidade de sinalização invariável com o aparecimento da fosforilação da tirosina..

Especula-se que o arranjo ancestral do domínio serviu para direcionar as quinases para seus substratos. Assim, com o aumento da complexidade nos organismos, os domínios SH2 adquiriram novas funções ao longo da evolução, como a regulação alostérica do domínio catalítico das quinases..

Implicações clínicas

Linfoproliferativo ligado ao X

Alguns domínios SH2 mutados foram identificados como causadores de doenças. Mutações no domínio SH2 em SAP causam doença linfoproliferativa ligada ao X, que causa um grande aumento na sensibilidade a certos vírus e, portanto, proliferação descontrolada de células B..

A proliferação ocorre porque a mutação dos domínios SH2 causa falhas nas vias de sinalização entre as células B e T, levando a infecções virais e crescimento descontrolado de células B. Esta doença tem uma alta taxa de mortalidade.

Agamaglobulinemia ligada ao X

Da mesma forma, as mutações de strut no domínio SH2 da proteína quinase de Bruton são responsáveis ​​por uma condição chamada agamaglobulinemia..

Esta condição é ligada ao X, caracterizada por uma falta de células B e uma diminuição acentuada nos níveis de imunoglobulina..

Síndrome de Noonan

Finalmente, as mutações na região N-terminal do domínio SH2 na proteína tirosina fosfatase 2 são a causa da síndrome de Noonan..

Esta patologia é caracterizada principalmente por doenças cardíacas, baixa estatura devido ao crescimento mais lento e anormalidades faciais e esqueléticas. Além disso, o quadro pode apresentar retardo mental e psicomotor em um quarto dos casos estudados..

Referências

  1. Berg, J. M., Stryer, L., & Tymoczko, J. L. (2007). Bioquímica. Revertido.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Domínios SH2: moduladores da atividade não receptora de tirosina quinase. Opinião Atual em Biologia Estrutural, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Domínios Sh: Estrutura, Mecanismos e Aplicações. Springer.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Homologia Src - 2 domínios: Estrutura, mecanismos e descoberta de drogas. Ciência de Peptídeos, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). Proteínas de sinalização SH2 / SH3. Opinião atual em genética e desenvolvimento, 4(1), 25-30.

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